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顱內腫瘤介紹

顱內腫瘤習稱腦瘤,分原發性與繼發性。原發性腦瘤來源于顱內各種組織成分如腦膜、腦組織、顱神經、腦血管、垂體腺與胚胎殘余組織等。繼發性者由身體其它部位如肺、子宮、乳腺、消化道、肝臟等的惡性腫瘤轉移至腦部,或由鄰近器官的惡性腫瘤由顱底侵入顱內。寄生蟲囊、肉芽腫、膿腫、動脈瘤與血管畸形等均可發生于顱內,但不屬于顱內腫瘤范疇,可統稱顱內占位性病變。

一、病因

腦瘤和其它腫瘤一樣,病因尚不完全清楚。有一些相關的因素如病毒感染、致癌物質、放射線、遺傳、胚胎殘余等,被認為與腦瘤發生有聯系,但每一種學說,只適合闡述某類腫瘤的病因。有一些相關因素與人類腦瘤的關系迄今未完全證實。全面闡明腦瘤的病因,有待于多學科協作研究。

二、發病率

據我國六城市居民中調查,顱內腫瘤患病率為32/10萬,一項世界性的統計為40/10萬。說明顱內腫瘤的發病率并不低,值得重視。就全身腫瘤的發病率而論,腦瘤居第五位(6.31%),僅低于胃、子宮、乳腺、食道腫瘤。在成人,腦瘤占全身腫瘤總數的2%,兒童期腦瘤在全身各部位腫瘤中所占比率相對較多,占全身腫瘤的7%。腦瘤可發生于任何年齡,以成人多見。嬰幼兒與60歲以上老年人發病皆較少。一般發病與性別無大的差異,但個別腫瘤與性別有關。腫瘤發生的部位,幕上者多于幕下,二者發病率之比約為3:1。幕上的腦瘤位于額葉、顳葉者居多,幕下者多見于小腦半球與蚓部,四腦室、橋腦小腦角。腦膠質細胞瘤(簡稱膠質瘤)是顱內腫瘤中最多的一類,接近顱內腫瘤的半數,依次多見的為腦膜瘤、垂體腺瘤及神經纖維瘤,其它類腫瘤較少。腦瘤的發病年齡,好發部位與腫瘤類型存在相互關連。如兒童期腦瘤多發生在幕下及腦的中線部位,常見腫瘤為髓母細胞瘤、星形細胞瘤、室管膜瘤、顱咽管瘤與松果體瘤等。成人腦瘤多見于幕上,少數位于幕下,常見的腫瘤為星形細胞瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤與聽神經瘤等。老年人多位于大腦半球,以多形性膠質母細胞瘤、腦膜瘤、轉移瘤等居多。

三、分類

顱內腫瘤按生長部位和病理性質分類。在部位上,有時也難以絕然分開,因為不少腦瘤是跨腦葉和部位生長的,如膠質瘤經常累及相鄰的腦葉,有時侵入腦室,少數深部腫瘤超過中線向對側浸潤,或在幕上與幕下發展。病理方面有多種分類,但至今尚無一種分類既能夠概括腫瘤組織來源、形態學特征、良惡性,又簡便實用。下面列舉兩種較為通用的分類。

(一)按腦瘤的組織來源分類 分為膠質瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤、神經纖維瘤(含神經鞘瘤)、先天性腫瘤(或稱胚胎殘余,如顱咽管瘤、畸胎瘤等)、血管性腫瘤(血管網狀細胞瘤等)、轉移瘤與侵入瘤和其它腫瘤(包括少見的腫瘤如肉瘤和難以分型的腫瘤)等八個類型。在此列舉幾項有代表性統計以了解上述幾類腫瘤的發病率。這幾大類又有各自的分類(表4-1,4-2)。

表4-1 顱內腫瘤分類及其發病率

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表4-2 顱內腫瘤的分類與類型

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(二)克諾漢(Kernohan,1949)四級分類法

系參照周身腫瘤細胞分化、良惡性的四級分類法,將膠質瘤分為四級。以膠質瘤中最多見的星形細胞瘤為例,分為星形細胞瘤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。Ⅰ級者,瘤細胞大小、形態、染色均勻一致,分化良好,屬良好;Ⅱ級者,部分瘤細胞大小不一,但無瘤細胞分裂相或僅偶見之,介于良性、惡性之間,臨床病理發展趨向屬惡性;Ⅲ級與Ⅳ級者,瘤細胞分化不良,大小、形態不一,深染,核分裂相多,可見瘤巨細胞,屬惡性,習稱多形性膠質母細胞瘤。

少數情況下,尚見有混合性腦瘤,如膠質瘤與腦膜瘤的混合瘤,腦膜瘤與神經纖維瘤的同時存在,以及多發性的腦膜瘤、神經纖維瘤、膠質瘤、血管瘤等。

四、臨床表現

顱內腫瘤是生長在基本密閉的顱腔內的新生物,隨其體積逐漸增大而產生相應的臨床癥狀。因此,其癥狀取決于腦瘤的部位、性質和腫瘤生長的快慢,并與顱腦解剖生理的特殊性相關。顱內腫瘤的臨床表現多式多樣,早期癥狀有時不典型,甚至出現“例外”情況,而當顱內腫瘤的基本特征均已具備時,病情往往已屬晚期。通常,將顱內腫瘤的癥狀歸納為顱內壓增高和神經定位癥狀兩方面,有時尚可出現內分泌與周身癥狀。腦瘤發病多緩慢。首發癥狀可為顱內壓增高如頭痛、嘔吐,或為神經定位癥狀如肌力減退、癲癇等。數周、數月或數年之后,癥狀增多,病情加重。發病也有較急的,病人于數小時或數日內突然惡化,陷入癱瘓、昏迷。后者見于腫瘤囊性變、瘤出血(瘤卒中)、高度惡性的腫瘤或轉移并發彌漫性急性腦水腫,或因瘤體(囊腫)突然阻塞腦脊液循環通路,以致顱內壓急劇增高,導致腦疝危象。

(一)顱內壓增高

約有80%的顱內腫瘤病人出現顱內壓增高。這一類癥狀具有共性,是腦瘤擴張生長的結果。引起顱內壓增高的原因是多方面的、復雜的:

1、腫瘤在顱腔內占據一定空間,體積達到或超過了機體可代償的限度(約達到顱腔容積的8~10%),即出現顱內壓增高;

2、腫瘤阻塞腦脊液循環通路任何部位,形成梗阻性腦積水,或因腫瘤妨礙了腦脊液的吸收;

3、腦瘤壓迫腦組織、腦血管,影響血運,引起腦的代謝障礙,或因腫瘤特別是惡性膠質瘤與轉移瘤的毒性作用與異物反應,使腦瘤周圍腦組織發生局限或較廣泛的腦水腫;

4、腫瘤壓迫顱內大靜脈與靜脈竇,引起顱內瘀血。這些因素相互影響,構成惡性循環,顱內壓增高愈來愈劇烈。

頭痛、惡心嘔吐、視乳頭水腫與視力減退是腦瘤引起顱內壓增高的三種主要表現,尚可引起精神障礙、癲癇、頭昏與暈眩、復視或斜視和生命體征的變化,概要說明如下:

1、頭痛:頭痛多因顱內壓發生變化和腫瘤的直接影響等因素,使顱內敏感結構如腦膜、腦血管、靜脈竇和神經受到刺激所引起。此為常見的早期癥狀。90%的腦瘤病人均有頭痛。頭痛的部位與腫瘤的部位多數不相一致,但也有規律性。如腦膜瘤常引起相應部位頭痛,垂體腺瘤多為雙顳側或額部頭痛;幕下腫瘤頭痛常位于枕頸及額眶部;腦室內腫瘤,可因腫瘤位置移動、頭位變化,引起嚴重顱內壓增高,出現發作性劇烈難忍的頭痛,嚴重時,出現顱內壓增高危象。另一方面,少數病人顱內腫瘤發展到晚期而無頭痛,不可忽略。

2、惡心嘔吐:也常為顱內腫瘤的早期或首發癥狀,多伴以頭痛頭昏。仍因顱內壓增高或腫瘤直接影響于迷走神經或其它核團(嘔吐中樞)之故,也可因顱后凹的腦膜受刺激引起。其特點是呈噴射性,與飲食無關,但進食有時也易誘發嘔吐,且可能隨嘔吐而使頭痛緩解,可或不伴惡心,頭位變動可誘發或加重嘔吐。小兒顱后窩腫瘤以嘔吐為首發癥狀而誤認為是胃腸道疾病的頗不少見,應高度重視。

3、視乳頭水腫與視力障礙:顱內壓增高到一定時期后方出現視乳頭水腫。它的出現和發展與腦瘤的部位、性質、病程緩急有關,在診斷上有重要意義。日久,演變為繼發性視神經萎縮,視力逐漸下降。長期顱內壓增高發生明顯視力減退前,常出現一過性黑蒙,即陣發性眼前發黑或覺事物昏暗而不清晰,過一會又恢復正常,這是將要出現持續視力障礙的警號。凡有視力減退的病人都應仔細檢查視力、視野和眼底的改變,警惕顱內壓增高和視覺通路附近腫瘤的可能。眼球外展麻痹引起斜視、復視,也常為顱內壓增高之征。

4、精神癥狀:因大腦皮層細胞的正常新陳代謝受到擾亂引起,表現為一系列類似神經衰弱的癥狀,如情緒不穩定,易于激怒或哭泣、自覺癥狀比較多,訴述頭昏、睡眠不佳、記憶減退,繼而以一系列精神活動的緩慢、減少為特征,表現淺漠、遲鈍、思維與記憶力減退,性格與行為改變,進而發展為嗜睡、昏迷。惡性腫瘤時,精神障礙較明顯。額葉腫瘤常有欣快、多動、愛說、易怒,甚至打人毀物等興奮型精神癥狀。

5、癲癇:在病程中顱內腫瘤曾有癲癇發作者約可達20%。顱內壓增高有時可引起癲癇,常為大發作型。成人無原因地出現癲癇,應多想到腦瘤。

6、生命體征變化:顱內壓呈緩慢增高者,生命體征多無變化。顱內壓顯著增高或急劇增高可表現脈搏緩慢,可慢至每分鐘50次上下,呼吸深慢、血壓亦可升高,這些已屬腦疝前期或已有腦疝的表現。丘腦下部與腦室內腫瘤,惡性腫瘤有時出現體溫波動,體溫常升高。

(二)定位癥狀與體征

是腫瘤所在部位的腦、神經、血管受損害的表現。這一類癥狀與體征可反映腦瘤的部位所在,因此稱為定位癥狀,各部位腦瘤的定位癥狀,具有其特點,可聯系該部與神經的解剖結構和生理功能求得了解。

1、額葉腫瘤:常見的癥狀為精神障礙與運動障礙。表現為淡漠、遲鈍、漠不關心自己和周圍事物,理解力和記憶力減退或表現為欣快感,多言多語。有時可能誤診為神經衰弱或精神病。運動障礙包括運動性失語、對側肢體不全性癱瘓與癲癇(大發作與局限性發作)。同向運動中樞受刺激時出現頭及兩眼球向對側偏斜。有時尚出現抓握反射。

2、頂葉腫瘤:常出現感覺性癲癇,對側肢體,軀干感覺(包括皮層覺)減退,失用等。

3、顳葉腫瘤:顳葉為腦功能的次要區域,此部位腫瘤可以長期不出現定位癥狀。可有輕微的對側肢體肌力減弱,顳葉鉤回發作性癲癇,表現為幻嗅幻味,繼之嘴唇出現吸吮動作與對側肢體抽搐(稱為鉤回發作)以及幻聽。尚可引起命名性失語。

4、枕葉腫瘤:可出現幻視與病變對側同向偏盲,而頂葉與顳葉后部病變,只出現對側下1/4或上1/4視野缺損。

5、蝶鞍區腫瘤:包括鞍內、鞍上與鞍旁腫瘤。以垂體腺內分泌障礙,視覺障礙(視力減退、視野缺損、失明等)較常見。還可出現丘腦下部癥狀與海綿竇受累的表現,如第3、4、6以及第5顱神經損害的癥狀。

6、小腦腫瘤:小腦半球受累表現為水平性眼球震顫,同側上下肢共濟失調,向病變側傾倒。蚓體病變出現下肢與軀干運動失調、暴發性語言。

7、小腦橋腦角腫瘤:以聽神經瘤多見,腫瘤依次累及第8、5、7、9、10、11顱神經,表現為耳鳴、耳聾、同側面部感覺減退與周圍性面癱,飲水嗆咳、吞咽困難與聲音嘶啞。而后出現一側或兩側錐體束征,晚期引起梗阻性腦積水,顱內壓增高。

8、腦干腫瘤:典型體征為病變側顱神經與對側肢體交叉性麻痹,其臨床表現視腫瘤累及中腦、橋腦或延髓有所不同。

9、丘腦與基底節腫瘤:可出現對側肢體輕偏癱、震顫,有時引起對側軀干與肢體自發性疼痛或出現偏盲。

10、腦室內腫瘤:原發于腦室內者,較少出現定位癥狀,及至腫瘤較大,影響周圍神經結構才出現相應癥狀。如三腦室后部腫瘤,常引起兩眼球上視、下視受限,瞳孔散大與共濟失調;三腦室前下部腫瘤引起丘腦下部受累的癥狀;側腦室腫瘤出現對側輕偏癱;四腦室腫瘤早期出現嘔吐與脈搏、呼吸、血壓的改變等。

五、診斷

顱內腫瘤早期診斷十分重要,診斷上要求明確三個問題:①究竟有無顱內腫瘤,需要與其它顱內疾病鑒別;②腫瘤生長的部位以及與周圍結構的關系,準確的定位對于開顱手術治療是十分重要的;③腫瘤的病理性質,如能做到定性診斷,對確定治療方案與估計預后皆有參考價值,一般應按照一定的程序進行檢診,避免漏診與誤診。

(一)病史與臨床檢查

這是正確診斷的基礎。需要詳細了解發病時間,首發癥狀和以后癥狀出現的次序。這些對定位診斷具有重要意義。發病年齡、病程緩急、病程長短;有無一般感染、周身腫瘤、結核、寄生蟲。這些方面與腦瘤的定位與定性相關,可資鑒別診斷參考。病史中凡有下列情況之一者,應考慮顱內腫瘤的可能性。

1、慢性頭痛史,尤其伴有惡心、嘔吐、眩暈或有精神癥狀、偏癱、失語、耳聾、共濟失調等;

2、視力進行性減退、視神經乳頭水腫、復視、斜視,難以用眼疾病解釋;

3、成年人無原因地突然發生癲癇,尤其是局限性癲癇;

4、有其它部位如肺、乳腺、子宮、胃腸道的癌癥或腫瘤手術史,數月、數年后出現顱內壓增高和神經定位癥狀;

5、突然偏癱昏迷,并有視乳頭水腫。臨床檢查包括全身與神經系統等方面。神經系統檢查注意意識、精神狀態、顱神經、運動、感覺和反射的改變。需常規檢查眼底,懷疑顱后凹腫瘤,需作前庭功能與聽力檢查。全身檢查按常規進行。除血、尿常規化驗檢查外,根據需要進行內分泌功能檢查,血生化檢查。

(二)輔助檢查腦瘤的診斷一般都需要選擇一項或幾項輔助檢查,使病變定位診斷十分明確,并爭取能達到定性。輔助診斷的方法很多,應結合具體病情及腫瘤的初步定位恰當地選用。原則上應選用對病人痛苦較少,損傷較少、反應較少、意義較大與操作簡便的方法。凡帶有一定危險性的診斷措施,都應慎重,不可濫用,并且在進行檢查之前,作好應急救治包括緊急手術的準備。

1、顱骨X線平片檢查:顱內腫瘤可以對顱骨產生一些影響,能夠從平片表現出來。20~30%的病例可據此診斷。因此應常規照顱骨正位和側位平片,必要時作斷層平片及特殊位置照片。并結合臨床表現正確分析X線征象。(1)顱內壓增高表現為顱縫分離、腦回壓跡增多,后床突與鞍背脫鈣、吸收或破壞,蝶鞍輕度擴大。(2)具體定位、定性診斷價值的征象如下。 腦膜瘤:相應的征象為腦膜動靜脈溝顯著增寬與增多,骨質增生或破壞,砂樣體型腦膜瘤出現鈣化影象。膠質瘤:少數可顯示條帶狀、點片狀鈣化,松果體瘤可能顯示松果體鈣斑擴大。垂體腺瘤:早期的微腺瘤可能在薄斷層片上顯示鞍底局部凹下或破壞。一般病例蝶鞍多呈球形擴大,巨大垂體腺瘤引起蝶鞍破壞。聽神經瘤:常顯示內耳孔骨質吸收脫鈣,內耳孔擴大、破壞。先天性腫瘤:顱咽管瘤常有鈣化斑,畸胎瘤有時也顯出鈣化點。轉移瘤或侵入瘤:顱骨轉移可顯出多發性骨質破壞,顱底侵入瘤顯示顱底骨質破壞,眶上裂或眶下裂破壞。此外,約有1/3的成人松果體有時可出現鈣化,該鈣化斑移位可為間接診斷征象。

2、CT腦掃描與核磁共振(NMR)掃描       是當前對腦瘤診斷最有價值的診斷方法。陽性率達95%以上。能夠顯示出直徑1cm以上的腦瘤影象,明確腫瘤的部位、大小、范圍。腫瘤的影象多數表現為高密度,少數為等密度或低密度,有些腫瘤有增強效應(注射造影劑后),有助于定性診斷。因此,凡臨床疑有顱內腫瘤者,宜作為首選。       近來有應用正電子發射斷層掃描(PET),可顯示腫瘤影象和局部腦細胞功能活力情況。核素腦掃描則已少用。

3、腦血管造影:通過腦血管顯象,視其位置正常或有移位以判斷腦瘤的位置,從異常的病理性血管可為定性診斷參考依據,還有利于與腦血管病鑒別。其中尤以數字減影血管造影術顯象清晰。

4、腦室造影與氣腦造影:過去應用較廣,目前只作為必要時的一項補充檢查。對了解腦室內腫瘤,垂體腺瘤有一定價值。

5、腦超聲檢查:A型超聲一般只能從腦中線波移位與否為定位診斷參考。B型超聲有時能使腫瘤顯象。手術中可利用其作為一種探察手段,指示腦瘤的深淺與范圍。

6、腰椎穿刺與腦脊液檢查:僅作參考,但在鑒別顱內炎癥、腦血管出血性疾病有特殊價值。顱內腫瘤常引起一定程度顱內壓增高,但壓力正常時,不能排除腦瘤。腦脊液化驗,腦瘤有時顯示蛋白含量增加而細胞數正常的分離現象,而腦膜炎急性期常是蛋白與細胞數同時增加,慢性炎癥時,細胞數已減少或已正常,而蛋白含量增高,易于混淆。可參考病史作分析。需要注意,已有顯著顱內壓增高,或疑為腦室內或幕下腫瘤時,腰穿應特別謹慎或禁忌,以免因腰穿特別是不適當的放出腦脊液,打破顱內與椎管內上下壓力平衡狀態,促使發生腦疝危象。

7、內分泌方面檢查對診斷垂體腺瘤很有價值,此外酶的改變、免疫學診斷亦有一定參考價值。但多屬非特異性的。

8、CT腦定位定向活檢:是一種定位準確、損害較小且能明確腦瘤病理性質的手術診斷方法。可為腦瘤的治療提供可靠依據。

六、鑒別診斷

顱內腫瘤常需與顱內炎癥如腦蛛網膜炎、化膿性與結核性腦膜炎、結核瘤、腦膿腫、慢性硬膜下血腫、腦內血腫、高血壓腦病與腦梗塞、顱內寄生蟲病、肉芽腫、霉菌病、視神經乳頭炎與球后視神經炎等相鑒別。

七、治療

早期診斷、早期治療是對所有疾病的醫療原則,顱內腫瘤的處理也不例外。治療愈早,效果愈好。治療方法包括手術治療、放射治療、化學治療、激素治療、中醫中藥治療和免疫治療等。

(一)手術治療為目前顱內腫瘤的基本治療方法。進行腦瘤手術,要考慮下列原則:①生理上允許;②解剖上可達;③技術上的可能;④得多于失,利多于害。顯微手術在神經外科的廣泛應用,有助于切除在肉眼難以識別的病理組織,且能避免損傷正常腦組織。近年來,超聲吸引手術器(CUSA)與CO2激光都已用于神經外科領域,為腦瘤切除創造了新的條件。手術的方式如下。

1、完全切除:腫瘤能否完全切除,決定其性質與部位。在保證生命安全、盡量避免嚴重殘廢前提下,凡屬良性腫瘤,分化良好的膠質瘤等,爭取全切。顱內腫瘤中能達全切者約1/3,其中包括腦膜瘤、聽神經瘤、垂體微腺瘤、血管網狀細胞瘤、先天性腫瘤或囊腫及少數膠質瘤的全切。

2、次全切與部分切除:腫瘤因部位所限或因浸潤性生長周界不清,或已累及腦的重要功能區,生命中樞,主要血管,只能達到有限度的切除。有時采用囊腫穿刺術,如用以治療顱咽管瘤,以緩解顱內壓,同時可向囊內注入放射性同位素作為治療。

3、減壓性手術與分流手術:如顳肌下減壓術,枕下減壓術,去骨瓣減壓術與眼眶減壓術(腫瘤累及顱眶部位)。這些手術的目的,是因為腫瘤不能全切除,合并腦腫脹或因手術后腦水腫反應嚴重時采用。手術切除一部分顱骨,并敞開硬腦膜減張,達到緩解顱內壓增高的效果。腦脊液分流術是在顱內腫瘤引起梗阻性腦積水或腦脊液吸收不良引起顱內壓增高情況下,將腦脊液循環改道分流。將腦脊液直接引至靜脈系統、淋巴系統及體腔內,以降低顱內壓。如松果體瘤不能切除時,因導水管受阻,可于側腦室安置一導管將腦脊液引至小腦延髓池,稱為側腦室一小腦延髓池分流術。尚有側腦室一上矢狀竇分流術,側腦室一心房分流術,側腦室一乳糜管分流術,側腦室一胼胝體池分流術等,以及將腦脊液引入輸尿管或膀胱內的方法。顱內壓可在減壓術后得到緩解,可以改善病人周身情況,有利于爭取進行放射治療,化學治療等。

(二)放射治療 在顱內腫瘤的綜合治療中,除手術外,放射治療是比較有效的治療措施。顱內腫瘤不能徹底手術切除者達半數以上,術后輔以放射治療可以提高療效,減少復發或延長壽命。一部分適于放射治療的病人也可以放射治療為首選或作為術前準備。各類腦瘤對放射能的敏感度不同,垂體腺瘤、鼻咽癌的顱內入侵,顱咽管瘤、血管網狀細胞瘤等較敏感或次敏感,適于放療。近年由于放射治療的進展,采用高能放射線及增敏法。過去認為一些對放射能不敏感的腫瘤,也可以試用。此外尚有采用立體定向的技術向腫瘤內植入特制的含有放射性同位素的鉑針作為腦瘤組織內放療的方法,取得一定效果。

(三)化學治療 化學藥物治療是顱內腫瘤綜合治療的一部分。但許多化學藥物毒性較大,而且不能通透血腦屏障,不能達到有效的濃度,影響治療效果。化學治療有幾種途徑,周身給藥,定向由動脈內向腫瘤內注藥與局部用藥。氯已環乙亞硝脲(CCNU),卡氮芥(BCNU),爭光霉素,長春新堿等是常用藥物。尚有同時采用幾種藥物聯合配伍治療,但效果都有限。

(四)中醫中藥治療 有人研究應用中醫中藥治療腦瘤,對消除腦瘤引起的腦水腫有一定效果,是否能達到根治的作用,尚待繼續研究。也可用于改善病人周身情況,消除放射治療反應等。

(五)免疫治療 腦瘤抗原的免疫原性弱,不易引起強烈的免疫反應,又由于血腦屏障的存在,抗癌免疫反應不易落實至腦內。這方面有一些實驗研究與試驗治療研究,如應用免疫核糖核酸治療膠質瘤取得一定效果,尚等進一步觀察、總結與發展。

 

發病機理及病理改變

(一)發病機理

由于免疫學、免疫病理及病原學研究的進展,認為病毒感染是引起發病的始動環節。主要理由:①由于病毒本身的作用可直接損害毛細血管內皮細胞,造成廣泛性的小血管損害,進而導致各臟器的病理損害和功能障礙。②由于病毒在體內復制,病毒抗原刺激機體免疫系統,引起免疫損傷所致。③由于多器官的病理損害和功能障礙,又可相互影響,相互促進,使本病的病理過程更加復雜化,因而目前尚不能用一種學說解釋全部發病機理。

1、病毒感染是引起發病的始動環節

本病的主要病理生理過程,起因于全身小血管和毛細血管的損傷,造成這種血管系統改變的直接因素,迄今尚未完全闡明。早年多認為病毒直接損害小血管內皮細胞,引起血管擴張、變性、脆性和通透性增強,由此導致一系列病理生理改變。當時由于病毒分離尚未成功,缺乏病原學的定位證據。又由于本病免疫功能異常,故又認為在發病機理中可能免疫反應起主導作用。近年來由于病毒分離成功,證明在發熱期患者血中可分離出病毒,病程早期有病毒血癥存在。在乳小白鼠感染后病毒可存在于血管內皮細胞中并造成損害。通過對人體和胎兒進行的多種組織器官病毒抗原的定位研究和體外實驗,證明本病毒抗原可在人體全身器官的血管內皮細胞廣泛分布;人體肝、肺、腎、骨髓及淋巴結等可能為本病毒感染的重要靶器官;單核巨噬細胞系統可能為重要的感染靶細胞。說明本病患者早期臟器內即有病毒增殖,且對免疫器官,免疫細胞直接損害,導致免疫功能失調,因而病毒的直接作用起著先導作用,是造成組織細胞損傷的始動原因。

2、免疫病理反應

病毒作用重要的始動因素,一方面可能導致感染細胞功能及結構的損害,另一方面是激發了機體免疫應答,而后者既有清除感染病毒、保護機體的有利作用,又有引起免疫病理反應(如Ⅲ、Ⅰ型)造成機體組織損傷的不利作用。患者普遍存在免疫功能異常,表現為體液免疫亢進,非特異性細胞免疫抑制和補體水平迅速下降,其動態變化與病情,病程密切相關,特異性抗體在病程早期即已出現。易形成免疫復合物,激活補體系統,并沉積與附著到小血管壁、腎小球、腎小管基底膜以及紅細胞和血小板表面,引起免疫病理反應,從而引起器官組織的病損和功能改變,主要表現為Ⅲ型變態反應,另外病程早期可能有Ⅰ型變態反應參與,表現為血清中IgE抗體增高,嗜堿性粒細胞和肥大細胞,在病毒抗原誘導下,釋放組織胺,由此引起小血管擴張、通透性增加、血漿外滲、形成早期充血、水腫等癥狀。最近又發現細胞毒性T細胞可能參與發病機理,機體免疫機制的失衡在造成或加重免疫病理反應起了一定作用。發病機理尚有很多問題不清,例如病毒作用與免疫病理損傷之間的關系,病毒感染與免疫調節機制失衡的因果關系,病毒直接作用與免疫病理損傷在不同病程所處的地位等,有待于進一步深入研究。

3、休克、出血、腎衰的發生原理

病程在4~6日,體溫下降前后,常發生原發性休克。以后在腎功能衰竭期間,因水鹽平衡失調,繼發感染和內臟大出血等可引起繼發性休克。原發性休克主要發生原因是由于小血管通透性增加,大量血漿外滲,血液濃縮,血管容量驟減所致,故稱“感染中毒性失血漿性休克”。小動脈擴張、間質性心肌炎、DIC的發生亦可能加重休克。本病出血原因可能在不同時期有不同因素,發熱期出血是由于血管壁受損和血小板減少所致,后者可能與修補血管的消耗及骨髓巨核細胞成熟障礙有關。休克期以后的出血加重,主要由于DIC所導致的消耗性凝血障礙,繼發性纖溶亢進和內臟微血栓形成等。發病早期血中游離肝素增加,急性腎衰時尿毒癥影響血小板功能也是出血的重要原因。本病的腎臟損害與一般急性腎小管壞死相同,主要由于腎小球濾過率下降,腎小管回吸收功能受損,腎小球濾過率下降可能與腎內腎素增加有關。DIC或抗原抗體復合物沉積等導致腎小球中微血栓形成亦為少尿的原因。由于缺血、腎小管變性、壞死、間質水腫,致使腎小管被壓及受阻,也為導致少尿原因之一。

(二)病理改變

皮膚、粘膜和各系統和組織器官有廣泛充血、出血和水腫,嚴重者伴壞死灶形成。其中以腎髓質、右心房內膜、腦垂體前葉、腎上腺皮質最明顯,表現為:

1、全身小血管和毛細血管廣泛性損害,表現內臟毛細血管高度擴張、充血、腔內可見血栓形成。血管內皮細胞腫脹、變性,重者血管壁變成網狀或纖維蛋白樣壞死,內皮細胞可與基底膜分離或壞死脫落。

2、多灶性出血 全身皮膚粘膜和器官組織廣泛性出血,以腎皮質與髓質交界處,右心房內膜下,胃粘膜和腦垂體前葉最明顯,發熱期即可見到,少尿期最明顯。

3、嚴重的滲出和水腫  病程早期有球結膜和眼瞼水腫,各器官、體腔都有不同程度的水腫和積液,以腹膜后、縱隔障、肺及其他組織疏松部最嚴重,少尿期可并發肺水腫和腦水腫。

4、灶性壞死和炎性細胞浸潤  多數器官組織和實質細胞有凝固性壞死灶,以腎髓質、腦垂體前葉、肝小葉中間帶和腎上腺皮質最常見。在病變處可見到單核細胞和漿細胞浸潤。


流行病學

(一)宿主動物和傳染源

主要是小型嚙齒動物、包括姬鼠屬(主要為黑線姬鼠)、大鼠屬(主要為褐家鼠、大白鼠)、鼠(棕背、紅背)、田鼠屬(主要為東方田鼠)、倉鼠屬(主要為黑線倉鼠)和小鼠屬(小家鼠,小白鼠)。我國已查出30種以上動物可自然攜帶本病毒,除嚙齒動物外,一些家畜也攜帶EHFV,包括家貓、家兔、狗、豬等,證明有多宿主性,其中在我國黑線姬鼠為野鼠型(I型)出血熱的主要宿主和傳染源,褐家鼠為家鼠型(II型,日本和韓國稱為城市型)出血熱的主要宿主和傳染源,大林姬鼠是我國林區出血熱的主要傳染源。至于其它攜帶本病毒的鼠類在流行病學上的作用,有待進一步觀察研究。

(二)傳播途徑

主要傳播為動物源性,病毒能通過宿主動物的血及唾液、尿、便排出,鼠向人的直接傳播是人類感染的重要途徑。目前認為其感染方式是多途徑的,可有以下幾種:

1、接觸感染:由帶毒動物咬傷或其排泄物直接接觸皮膚傷口使病毒感染人。

2、呼吸道傳播:吸入帶毒動物排泄物塵埃形成的氣溶膠而受到感染。

3、消化道感染:食用被帶毒動物排泄物污染的食物受到感染。最近有用帶有出血熱病毒食物喂養實驗動物而感染成功的報告,證明了這一感染途徑。

4.螨媒傳播:我國已通過實驗證明革螨人工感染后,可在體內發現病毒,并可經卵傳給后代,從恙螨也分離到出血熱病毒,因此螨類在本病毒對宿主動物傳播中起一定作用。

5、垂直傳播:曾報告從出血熱孕婦流產的死胎肺、肝、腎中發現出血熱抗原,并分離到病毒,同時在胎兒上述器官組織查見符合出血熱感染引起的病理改變,均表明出血熱病毒可經母體——胎兒垂直傳播,是否是引起胎兒死亡的原因,正在調查中。沈陽軍區醫研所,在自然界捕捉的帶毒懷孕黑線姬鼠和褐家鼠中發現了有類似垂直傳播現象。

(三)人群易感性

一般認為人群普遍易感,隱性感染率較低,在野鼠型多為3~4%以下;但家鼠型疫區隱性感染率較高,有報告為15%以上,一般青壯年發病率高,二次感染發病罕見。發病后在發熱期即可檢出血清特異性抗體,1--2周可達很高水平,抗體持續時間長。

(四)流行特征

1、病型及地區分布:本病主要分布在亞洲的東部、北部和中部地區,包括日本(城市型及實驗動物型均為大鼠型EHFV引起)、朝鮮(城市型、野鼠型、實驗動物型)、蘇聯遠東濱海區(野鼠型)及我國(野鼠型、家鼠型、實驗動物型),正常人群血清中發現出血熱血清型病毒抗體的地區遍及世界各大洲,許多國家和地區沿海港口城市的大鼠(多為褐家鼠)自然攜帶EHFV抗原及/或抗體,表明它們具有世界性分布,特別是在沿海城市大鼠中擴散傳播,因此已成為全球公共衛生問題。在我國經病原學或血清學證實28個省市自治區有發病和感染現象,近年來伴隨家鼠型的出現,疫區也迅速蔓延,并向大、中城市、沿海港口擴散,已成為一個嚴重而急待解決的問題。在我國的北京、吉林還發生了由實驗用鼠類引起的實驗動物型出血熱感染。近年在東歐巴爾干半島各國發生一種類似亞洲的野鼠型出血熱病毒引起的重型腎綜合征出血熱,病死率高達19~30%。重型腎綜合征出血熱先發現于保加利亞,近年在南斯拉夫,阿爾巴尼亞和希臘相繼經血清學證實有重型的發生或流行。在歐洲的比、荷、英、法還發生由大白鼠引起的實驗動物型腎綜合征出血熱,其病原屬家鼠型出血熱病毒。腎綜合征出血熱流行病學分型與病原學分型密切相關。由于幾種宿主攜帶的病毒抗原性不同,而將腎綜合征出血熱分為不同血清型,而不同宿主鼠種由于習慣不同又構成不同的流行型,主要分為野鼠型、家鼠型及實驗動物型。歐洲重型腎綜合征出血熱由黃頸姬鼠傳播,屬于野鼠型,病原為V型病毒。

2、季節性:全年散發,野鼠型發病高峰多在秋季,從10月到次年1月,少數地區春夏間有一發病小高峰。家鼠型主要發生在春季和夏初,從3月到6月。其季節性表現為與鼠類繁殖、活動及與人的活動接觸有關。


病原學

本病的病原為病毒。1976年南朝鮮李鎬汪報告在黑線姬鼠朝鮮亞種的肺和腎組織中發現了朝鮮出血熱抗原的存在,并用免疫熒光抗體法檢查,證實其具有特異性。1978年用非疫區黑線姬鼠首次分離到可以傳代的朝鮮出血熱病毒,此病毒已分別在A-549(人肺癌)傳代細胞及大白鼠傳代,定名為“朝鮮出血熱病毒”或稱“漢坦病毒”。并證實蘇聯、日本、瑞典、芬蘭和我國發生的有腎綜合征出血熱為同一種病原所致。我國對本病病原學和血清學也進行了大量研究工作,1981年我國也用同樣方法分離到EHF病毒。還從流行性出血熱(簡稱出血熱)疫區的褐家鼠肺組織及綠猴腎(Vero-E6)細胞中分離到病毒,并從早期患者的血液及單核白細胞、骨髓細胞、淋巴結、肝、肺、腎等組織中直接分離到病毒,在短時間內本病病毒抗原體檢測方法已經較廣泛地應用于特異性診斷及血清流行病學調查;并闡述了病毒生物學性狀,理化特性;對于病毒的形態和形態發生過程、病毒株的抗原性以及生物性狀和分子結構等也有了初步了解。

本病毒屬布尼亞病毒科的一個新屬,稱為漢坦病毒屬。電鏡可見病毒為圓形中等大小的顆粒,平均直徑約120nm(90~160nm),有雙層包膜,表面有微突,包膜內為顆粒線狀結構,感染細胞的胞質內常見較多的包涵體。病毒的核酸為單鏈、負性RNA型,分大(L)、中(M)、小(S)三不同片段。病毒蛋白由四個結構蛋白組成,即G1、G2為為包膜糖蛋白,NP為核蛋白,L蛋白可能為多聚酶。G1、G2蛋白上存在中和抗原和血凝素抗原,并能誘導中和抗體。病毒對脂溶劑很敏感,易被紫外線及γ射線滅活,一般消毒劑(碘酒、酒精、福爾馬林等)均可將病毒殺滅。自然情況下,本病毒僅對人引起疾病。在宿主動物中表現為隱性持續感染,無癥狀及明顯病變。現有兩種動物模型:一為感染模型,供分離和培養病毒及感染試驗用,如沙鼠,家兔人工感染后可產生一種短程和自限性感染。另為致病模型,供發病機理及研制疫苗用。如將本病毒接種于2--4日齡乳小白鼠腦內,能產生全身彌漫性感染,并發病致死。人肺癌傳代細胞(A549)、綠猴腎傳代細胞(Vero-E6)及大白鼠肺原代細胞,人胚肺二倍體細胞(2BS)株對病毒繁殖敏感,可用于病毒分離、增毒、診斷抗原的制備及研究特效藥物等。此外,敏感的正常的二倍體細胞和非洲綠猴腎細胞(Vero細胞,已經廣泛用于人用狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗的生產)還可以用于疫苗研制。美國、日本和我國均已研制出抗流行性出血熱病毒的單克隆抗體,其特異性強、敏感性高,在血清學診斷、病毒鑒定、抗原分型以及疫苗研究等方面都有重要價值。


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